Elżbieta urodziła się w Nowym Jorku 28 sierpnia 1774 roku. Stany Zjednoczone stawały się wówczas na skutek walk niepodległościowych (1773-1783) z kolonii angielskiej - nowym, niepodległym państwem. Elżbieta była córką protestanckich rodziców. Miała zaledwie trzy lata, kiedy zmarła jej matka. Wtedy ojciec dziecka, Ryszard Bayley, dyrektor nowojorskiego szpitala, wszedł po raz drugi w związek małżeński. Jednak ciągłe konflikty córki z macochą doprowadziły do tego, że Elżbieta została zmuszona opuścić dom w wieku 16 lat. W dwudziestym roku życia wyszła za nowojorskiego kupca, Wiliama Magee Setona (1794), z którym miała pięcioro dzieci. Niestety, mąż zbyt ryzykował w swoich transakcjach kupieckich. Niebawem doprowadził swoje przedsiębiorstwo do bankructwa. Dopóki żył zamożny ojciec Elżbiety, wspierał młodych małżonków finansowo. Jednak po jego śmierci musieli borykać się z biedą. Na domiar złego mąż zachorował na gruźlicę. Dla ratowania go oboje wybrali się do Włoch, do Livorno, w nadziei, że klimat przywróci zdrowie ukochanemu mężowi. Stało się jednak inaczej. Wiliam zmarł niebawem w tamtejszym szpitalu (1803).

Po śmierci męża Elżbieta zatrzymała się jeszcze jakiś czas u przyjaciół. Atmosfera głęboko religijna i bezinteresowna miłość, jaką otoczono młodą wdowę, sprawiły, że Elżbieta zainteresowała się bliżej Kościołem katolickim. Odbyła pielgrzymkę do sanktuarium Matki Bożej w Montenero. To tam, w czasie Mszy świętej, powzięła stanowcze postanowienie przejścia na katolicyzm. Formalnie uczyniła to po swoim powrocie do Stanów Zjednoczonych 14 marca 1805 roku. Naraziło to ją na nowe trudności, gdyż traktowano ją jako "zdrajczynię" swojej wiary i całkowicie odsunięto się od niej. Elżbieta nie tylko się tym nie załamała, ale doprowadziła nawet do tego, że i jej dzieci przeszły na katolicyzm.

W Baltimore sulpicjanie zaproponowali jej kierowanie szkołą parafialną. W roku 1809 Elżbieta przeniosła się jednak do Emmitsburga, gdzie powstało centrum jej dzieł. Założyła zgromadzenie Sióstr Miłosierdzia św. Józefa. Regułę nowej rodziny zakonnej oparła na ustawach, jakie napisał św. Wincenty a Paulo dla swoich duchowych córek. Wprowadziła jedynie te zmiany, które okazały się konieczne dla jej czasów i w jej kraju.
Elżbieta zakończyła swoje ziemskie życie wcześnie, bo w 47. roku życia, 4 stycznia 1821 r. Do grona błogosławionych włączył ją papież Jan XXIII 17 marca 1963 roku, a do chwały świętych wyniósł ją Paweł VI 14 września 1975 roku. W jej kanonizacji jako pierwszej obywatelki Stanów Zjednoczonych wzięło udział ok. 15 000 pielgrzymów z USA wraz z przedstawicielami episkopatu i rządu. Jej relikwie znajdują się w kościele domu macierzystego w Emmitsburgu.