Katarzyna przyszła na świat w Filadelfii (Stany Zjednoczone) w dniu 26 listopada 1858 roku jako druga córka Franciszka Antoniego Drexela i Hannah Langstroth, należącej do protestanckiej wspólnoty kwakrów. Dwa miesiące później zmarła jej matka. Jej tata po upływie dwóch lat ożenił się z Emmą M. Bouvier, katoliczką, która otoczyła pasierbicę macierzyńską miłością.
Ojciec był bankierem, współwłaścicielem międzynarodowego imperium bankowego, ale i filantropem. Rodzice uczyli córki, na czym polega prawdziwa wartość bogactwa, i wpajali im przekonanie, że należy je dzielić z innymi ludźmi. Nad jej wykształceniem czuwali najlepsi nauczyciele. Każdego dnia cała rodzina uczestniczyła w Mszy świętej. Gdy Katarzyna ukończyła 11 lat, przystąpiła do Pierwszej Komunii świętej. Za namową mamy poprowadziła wraz siostrą niedzielną szkółkę dla dzieci osób zatrudnionych na farmie. Wielkim wydarzeniem w jej życiu była choroba i śmierć ukochanej macochy w 1882 roku. Katarzyna uświadomiła sobie wówczas, że nawet cały rodzinny majątek nie mógł ulżyć mamie, ani tym bardziej uchronić jej przed śmiercią. Coraz częściej zaczęła się zastanawiać nad sensem życia. Wahała się jeszcze co do swojej przyszłości. Każdego roku składała ślub czystości i wciąż modliła się o dar odczytania swego powołania.
Tymczasem minęły dwa lata od śmierci matki, gdy Pan Bóg wezwał do siebie ojca Katarzyny. W testamencie jedną dziesiątą swego majątku przeznaczył on na natychmiastowe rozdanie ubogim, a resztę podzielił między swoje trzy córki. Gdyby one zmarły nie pozostawiwszy potomstwa, reszta majątku miała być przekazana na cele charytatywne.
Po kilku latach, w 1886 roku, ze względu na chorobę i za radą lekarzy, Katarzyna udała się do Europy. Po odzyskaniu sił z całego serca werbowała, wraz siostrami, europejskich kapłanów i zakonnice do pracy wśród Indian. Udała się także do Rzymu i podczas audiencji poprosiła papieża Leona XIII o przysłanie misjonarzy do jednej z placówek, którą wspierała materialnie. W odpowiedzi papież zasugerował jej, by sama została misjonarką. Po rozważeniu tej rady razem ze swoim kierownikiem duchowym, biskupem Jamesem O'Connorem, postanowiła poświęcić się służbie Bogu i założyć zgromadzenie zakonne. Pod koniec 1887 roku siostra Drexel, na zaproszenie misjonarza ojca Stephena, udała się w podróż na zachodnie wybrzeże Stanów Zjednoczonych. Zetknęła się wtedy po raz pierwszy z Indianami. Ogromne wrażenie wywarło na niej ich ubóstwo oraz uwłaczające ludzkiej godności warunki, w jakich zmuszeni byli żyć. Zapragnęła wówczas zrobić coś więcej, by zmienić ich sytuację. Od tej chwili poświęcała wszystkie swoje siły i majątek na wspieranie misji i misjonarzy w ojczyźnie.
W ciągu trzynastu lat wybudowała szkoły misyjne w obu Dakotach, Montanie, Wyoming, Kalifornii, Oregonie i Nowym Meksyku. W 1889 roku ostatecznie postanowiła oddać się na służbę Bogu. Rozpoczęła nowicjat u szarytek w Pittsburgu. Gazety amerykańskie zareagowały w przewidywany sposób, nagłówki donosiły: "Panna Drexel wstępuje do klasztoru katolickiego odrzucając siedem milionów!" Dwa lata później, dnia 12 lutego 1891 roku, złożyła śluby zakonne jako pierwsza siostra Zgromadzeniu Najświętszego Sakramentu od Indian i Ludności Kolorowej, które poświęciło się głoszeniu Ewangelii Indianom i Afroamerykanom. Potem ufundowała pierwszy klasztor w Cornwells Heights koło Filadelfii. Następnie założyła szkołę dla ubogich dzieci. Kolejnym dziełem była szkoła dla Indian pod wezwaniem św. Katarzyny w Santa Fe (Nowy Meksyk). Jej dwie siostry, które wyszły za mąż, pomagały Katarzynie w tych działaniach. Otwierała szkoły i internaty dla dzieci. Gdy spotykała na swej drodze ludzi uprzedzonych rasowo, potrafiła pokornie znosić wszelkie upokorzenia i niesprawiedliwe osądy. Jej dzieło rozwijało się coraz bardziej. W 1907 roku papież św. Pius X wstępnie zatwierdził regułę nowego zgromadzenia.
Katarzyna była kobietą modlitwy. Z niej i z Eucharystii czerpała inspirację do działania na rzecz ubogich i pokrzywdzonych. Walczyła z uprzedzeniami społecznymi i rozpowszechnioną wówczas w Ameryce dyskryminacją rasową. Troszczyła się także o formację nauczycieli. Jej wielkim osiągnięciem było powstanie w 1925 roku Xavier University w Luizjanie, pierwszej w Stanach Zjednoczonych wyższej uczelni przeznaczonej głównie dla katolików należących do mniejszości rasowych.
Ciężka choroba tyfusu, jakiego się nabawiła podczas wizytacji misji w Nowym Meksyku, spowodowała, że przez ostatnie 18 lat swego życia pozostała przykuta do łóżka (w 1937 roku z powodu choroby zrezygnowała z urzędu przełożonej generalnej). Lata te poświęciła modlitwie i kontemplacji. Odeszła do Domu Ojca w dniu 3 marca 1955 roku w Cornwells Heights.
Ukoronowaniem jej ofiarnego życia było włączenie jej do grona błogosławionych przez papieża św. Jana Pawła II, w dniu 20 listopada 1988 roku, a następnie ogłoszenie jej świętą w dniu 1 października 2000 roku na placu św. Piotra.