Karol Kajetan (Carlo Gaetano) urodził się 15 sierpnia 1654 r. na wyspie Ischia koło Neapolu, w szlacheckiej rodzinie, jako trzeci syn Giuseppe (Józefa) i Laury Gargiulo. Uczył się w szkole augustianów. W 1669 r., mając 15 lat, wstąpił do zakonu franciszkańskiego o najsurowszej regule (alkantarzyści - franciszkanie bosi zreformowani przez św. Piotra z Alkantary). Przyjął wówczas imię Jan Józef od Krzyża. Prowadził szalenie ascetyczny tryb życia: nieustannie pościł, nie pił wina, spał trzy godziny na dobę. Już w okresie formacji był wysoko oceniany przez przełożonych. Chociaż pragnął pozostać skromnym bratem zakonnym, w duchu posłuszeństwa 18 września 1677 r. przyjął święcenia kapłańskie.
Na polecenie władz zakonnych zajął się zakładaniem nowych fundacji. Przyczynił się do powstania klasztorów w Hiszpanii i we Włoszech. Był reformatorem zakonu, mistrzem nowicjatu, a następnie prowincjałem. Człowiek wielkiej pokory, umartwienia i roztropności, obdarzony darem kontemplacji, prorokowania i bilokacji. Był kierownikiem duchowym i spowiednikiem wielu znanych ludzi, także świętych. Z jego rad korzystali kardynałowie, biskupi i osoby świeckie, często zajmujące wysokie stanowiska.
Zmarł w Neapolu 5 marca 1734 roku w klasztorze św. Łucji (Santa Lucia al Monte); tam do dziś znajduje się jego grób. Kanonizowany został przez papieża Grzegorza XVI 26 maja 1839 r. Jest patronem wyspy Ischia. Doroczne obchody ku jego czci odbywają się na początku września i trwają przez 4 dni. Jedną z celebracji jest uroczysta procesja z relikwiami św. Jana Józefa od Krzyża wzdłuż portowych nabrzeży.