Zachariasz był synem Polychroniusza z Kalabrii. Był Grekiem, ale urodzonym we Włoszech. Nie znamy szczegółów z jego lat młodzieńczych. Możliwe, że współpracował ze św. Grzegorzem III i był diakonem, którego podpis figuruje na synodzie rzymskim w roku 732. 3 grudnia 741 roku został wybrany na stolicę Piotrową. Wybór Zachariasza na papieża nie wymagał już cesarskiego zatwierdzenia, niemniej jednak Zachariasz natychmiast po wyborze wysłał legatów do cesarza Konstantyna V Kopronyma (719-775), zawiadamiając go o wstąpieniu na tron św. Piotra i prosząc o przywrócenie kultu obrazów. Zachariasz był ostatnim z papieży tzw. wschodnich, który zwrócił się do cesarza o zatwierdzenie swojego wyboru.
Łagodnością i życzliwością zjednał sobie lud Italii, cesarza i sąsiadów. Utrzymywał dobre stosunki z Konstantynopolem. Zawarł pokój z Longobardami, odzyskując część ziem i jeńców. Kiedy zaprzyjaźniony król Ratchis utracił tron, przyjął go do siebie. Zawarł sojusz z Frankami oraz udzielił poparcia Pepinowi Małemu. Zachariasz odrestaurował i upiększył wiele kościołów. Przeniósł swoją siedzibę z Palatynu do Lateranu i powiększył tamtejszy pałac.
Zmarł w Rzymie po 11 latach pontyfikatu 15 marca 752 roku. Został pochowany w bazylice św. Piotra. Wszedł do literatury chrześcijańskiej jako tłumacz na język grecki łacińskich Dialogów św. Grzegorza Wielkiego.