Franciszek urodził się 27 marca 1416 r. w Paoli (Kalabria we Włoszech). Pochodził z ubogiej, ale głęboko religijnej rodziny. Rodzice wyprosili sobie syna żarliwą modlitwą do św. Franciszka z Asyżu. W podzięce dali więc synowi imię Franciszek. Spełniając uczyniony ślub, oddali go do klasztoru franciszkanów, kiedy Franciszek miał zaledwie 12 lat.
Nie wiadomo, dlaczego Franciszek już po roku opuścił klasztor w S. Marco Argentano i wrócił do domu. Gdy miał 13 lat, odbył ze swymi rodzicami pielgrzymkę po najsławniejszych wówczas sanktuariach Włoch: Asyżu, Monte Cassino, Loreto, Monte Luco koło Spoleto i Rzymie. W Wiecznym Mieście pełen smutku patrzył na przepych duchowieństwa. Kiedy pewnego dnia ujrzał przejeżdżającego we wspaniałej karocy w otoczeniu licznej służby kard. Juliana Cezarini, zawołał na głos oburzony, że nie ma w tym ani śladu ewangelicznego ubóstwa. Wtedy kardynał zatrzymał się i odpowiedział chłopcu, że nie czyni tego z pychy, ale że taki jest powszechny zwyczaj, iż dygnitarze świeccy i kościelni jadą w odpowiedniej dla ich godności oprawie.
Po powrocie do Paoli Franciszek założył w pobliżu miasta pustelnię i oddał się w niej bardzo surowemu życiu. Powoli zaczęli do niego dołączać uczniowie i tak powstała nowa rodzina zakonna braci "najmniejszych" - "minimitów" (Ordo Fratrum Minimorum - OM). Do trzech ślubów zakonnych dołączył Franciszek ślub czwarty: zachowania przez całe życie postu od mięsa i nabiału. Obecnie do rodziny zakonnej eremitów św. Franciszka należą minimici, minimitki oraz tercjarze minimiccy.
Pan Bóg obdarzył Franciszka darem czynienia cudów. Miał m.in. wskrzesić Mikołaja, syna swojej siostry Brygidy. Podanie głosi, że kiedy statek nie chciał zabrać go na Sycylię, gdzie miał założyć nowy klasztor, przepłynął z Italii na tę wyspę na swoim płaszczu. W ikonografii, związanej z Franciszkiem, legenda ta ma silne odbicie. Dzięki sławie świętości życia i cudów mnożyły się także fundacje nowych klasztorów w Europie. O wielkim mężu dowiedział się także król francuski, Ludwik XI, kiedy był ciężko chory, i zaprosił go do siebie w nadziei, że Franciszek go uzdrowi. Na żądanie papieża Sykstusa IV Franciszek udał się do Paryża. Nie uzdrowił wprawdzie króla, ale przysposobił go do chrześcijańskiej śmierci, tak że na jego ręku spokojnie oddał ducha Bogu (1483). Z tej okazji skorzystał Franciszek i także na ziemi francuskiej założył kilka klasztorów swojego zakonu. Regułę, którą ułożył, w roku 1493 zatwierdził papież Aleksander VI. Franciszek został doradcą Karola VIII. Jako asceta wzorował się na doświadczeniach ojców pustyni.
Zmarł 2 kwietnia 1507 r. w Plessis-les-Tours we Francji. Tam też został pochowany. Jego beatyfikacji dokonał w roku 1513 papież Leon X. Ten sam papież w sześć lat później wyniósł go również do chwały świętych (1519). Wiele miast ogłosiło św. Franciszka z Paoli za swojego patrona i orędownika, między innymi Tours, Frejus, Turyn, Genua i Neapol. Królestwo Neapolu, Sycylii i Kalabrii ogłosiło go jako swojego głównego patrona. W 1943 roku papież Pius XII proklamował św. Franciszka z Paoli patronem marynarzy włoskich. Uważany jest także za patrona grzeszników powracających do Pana Boga, skazanych na śmierć i umierających. Dzień jego dorocznej pamiątki bywa bardzo uroczyście obchodzony w południowej Italii. Na pamiątkę tego, że na płaszczu miał przedostać się z Włoch na Sycylię, urządza się nad morzem barwną procesję z figurą Świętego.

W ikonografii św. Franciszek z Paoli przedstawiany jest w mniszych szatach; częstym motywem jest legenda o przebyciu morza na płaszczu. Przedstawiany jest na obrazach wielu słynnych malarzy.