Bernardyn urodził się w rodzinie szlacheckiej 8 września 1380 r. w Massa Marittima (nieopodal Sieny w Toskanii), kilka miesięcy po śmierci najsłynniejszej sienenki, św. Katarzyny, tercjarki dominikańskiej. Kiedy miał zaledwie 3 lata, stracił matkę, trzy lata później został osierocony także przez ojca, który był gubernatorem miasteczka. Na wychowanie wziął go do siebie zamożny stryj, zamieszkały w Sienie, który opłacił mu naukę. W szkole parafialnej ukończył nauki podstawowe, a w latach 1396-1399 studiował prawo na uniwersytecie w Sienie. Równocześnie studiował Pismo święte i teologię. Po otrzymaniu licencjatu z prawa kanonicznego zapisał się do Konfraterni Najświętszej Maryi. Celem tego bractwa było wewnętrzne doskonalenie się oraz posługiwanie chorym w czasie zarazy. W czasie epidemii dżumy Bernardyn, wspomagając innych, sam się zaraził i cudem wyszedł z choroby. Później opiekował się swoją niewidomą 90-letnią stryjenką.
W 1402 r. wstąpił do franciszkanów w Sienie. W rok potem (8 września) złożył śluby zakonne, a po kolejnym roku (8 września 1404 r.) otrzymał święcenia kapłańskie. Przełożeni przeznaczyli go do małego klasztoru, położonego na wzgórzu w pobliżu Sieny, w Capiola. Tu spędził 12 lat. Korzystając z wolnego czasu, pilnie studiował Pismo święte i ojców Kościoła oraz dzieła teologiczne, zwłaszcza św. Bonawentury. Równocześnie dał się poznać jako dobry kaznodzieja, dlatego chętnie go zapraszano z kazaniami do okolicznych kościołów. Te właśnie kazania wyrobiły mu tak wielką sławę, że w roku 1417 mianowano go kaznodzieją na całą Italię.
Bernardyn przemierzał Włochy, nawołując do pokuty i zmiany życia. Więcej jednak od słów działały na słuchaczy i widzów jego cnoty: duch zaparcia, pokuty i modlitwy. Sławę jego imienia roznosiły nadto działane przez niego cuda. Według świadectw naocznych świadków na jego kazania garnęły się tak wielkie tłumy, że żaden kościół nie mógł ich pomieścić. Musiał głosić słowo Boże na placach. Kapłani wręcz omdlewali od długich godzin spowiadania, tysiącami rozdawano Komunię świętą. Bernardyn nawracał, godził skłócone małżeństwa, wzbudzał powołania kapłańskie i zakonne. W Piemoncie spotkał się ze św. Wincentym Ferreriuszem. Wielki dominikanin udzielił mu swego błogosławieństwa i zachęcił go do dalszej apostolskiej pracy dla zbawienia dusz.
Bernardyn wyróżniał się szczególnym nabożeństwem do Imienia Jezus. Nosił je wypisane barwnie na tabliczce, aby było z dala widoczne. Każde kazanie rozpoczynał od wezwania tego najsłodszego Imienia. Raz po raz przerywał przemówienie i podnosił tabliczkę w górę, a wszyscy padając na kolana oddawali hołd Imieniu Jezusa. W tym jednak nowym nabożeństwie niektórzy zaczęli dopatrywać się herezji. Oskarżono więc go przed papieżem Marcinem V (1426), a potem także przed papieżem Eugeniuszem IV (1431) i przed ojcami soboru w Bazylei (1438). Bernardyn jednak odniósł wszędzie zwycięstwo nad swoimi przeciwnikami. Papieże darzyli go tak wielkim zaufaniem, że proponowali mu nawet trzykrotnie biskupstwo: w Sienie, w Ferrarze i w Urbino. Zakonnik jednak w swojej pokorze zdołał zawsze od tego zaszczytu się wymówić. Bernardyn w latach 1438-1442 pełnił urząd wikariusza generalnego zakonu. Brał udział w Soborze Florenckim (1439), gdzie działał na rzecz zjednoczenia greckiego Kościoła ortodoksyjnego z katolickim.
W swoim życiu zakonnym Bernardyn bardzo bolał nad tym, że bracia mniejsi tak daleko odeszli od pierwotnej reguły św. Franciszka. Postanowił za wszelką cenę dokonać w swoim zakonie reformy. Zaczął zakładać nowe konwenty w duchu zaplanowanej przez siebie obserwy - stąd jego duchowych synów nazwano obserwantami (Ordo Fratrum Minorum Regularis Observantiae, OFMRegObs). W tej pracy pozyskał sobie uczniów, którzy rozpowszechniali jego ideę. Należeli do nich m.in.: św. Jan Kapistran (+ 1456), św. Jakub z Marchii (+ 1476), bł. Mateusz z Agrigento (+ 1450), bł. Bernardyn z Feltre (+ 1494) i bł. Bernardyn z Fossa (+ 1503). Wkrótce liczba obserwantów przewyższała liczbę franciszkanów konwentualnych.
Zmarł w Aquili (środkowe Włochy) 20 maja 1444 r. i tam go pochowano. W 6 lat po śmierci Bernardyna, 24 maja 1450 roku w uroczystość Zesłania Ducha Świętego, papież Mikołaj V wobec niezliczonych tłumów dokonał jego kanonizacji. W uroczystości tej wzięło udział około 4000 obserwantów. Bernardyn jest twórcą cennych dzieł teologicznych, za które został zaliczony do grona doktorów Kościoła. Jest patronem bernardynów, Sieny, rodzinnej miejscowości Massa Marittima oraz tkaczy, a także orędownikiem cierpiących na choroby płuc i gardła oraz cierpiących na krwotoki. Wśród bernardynów, sprowadzonych do Polski w 1452 r. przez św. Jana Kapistrana, są także polscy błogosławieni i święci: Szymon z Lipnicy (+ 1482), Jan z Dukli (+ 1481) i Władysław z Gielniowa (+ 1505). Wywarli oni poważny wpływ na życie religijne w Polsce.

W ikonografii Święty przedstawiany jest w habicie bernardyńskim; czasem jako kaznodzieja. Jego atrybutami są: u nóg trzy infuły, których odmówił; otwarta księga; krzyż z monogramem IHS; w ręku monogram IHS w promieniach.