Symmach rządził Kościołem jako papież w latach 498-514. Były to stosunkowo długie rządy (16 lat). Wybrany na następcę św. Piotra został w dniu 22 listopada 498 roku. Nie były to łatwe czasy. We Włoszech panował wówczas król wschodnich Gotów, Teodoryk Wielki (489-526). Chociaż był on arianinem, dla katolików był tolerancyjny - w myśl wyznawanej zasady: "Religii nie możemy narzucić, gdyż nie można nikogo zmuszać do tego, aby wierzył w to, w co nie chce wierzyć".
W polityce jednak król był bezwzględny. Kiedy Teodorykowi narazili się senatorowie rzymscy Sestus i Probin, podejrzenie padło także na papieża, jakoby popierał spiskowców. Zaczęły się w Rzymie krwawe czystki, co musiało wywoływać tym większą nienawiść Rzymian. Król był pewien, że na czele spisku stoi papież. Nie śmiał wprawdzie podnieść na niego ręki, ale na każdym kroku utrudniał mu działalność. Papież natomiast modlił się za swojego prześladowcę.
Kanonizacja św. Symmacha, jak wielu innych jego poprzedników, odbyła się spontanicznie - poprzez powszechny kult, oddawany mu od samych początków, bez formalnej proklamacji.