Leon był Rzymianinem, synem Azupiusza. Pochodził ze skromnej rodziny. Już od młodości poświęcił się służbie Bożej w szeregach kleru rzymskiego. Został wybrany papieżem po Hadrianie I (772-795) w dniu 27 grudnia 795 roku. Panował przez 21 lat. Początki jego rządów były wręcz krytyczne. W Rzymie powstały przeciwko niemu zamieszki. Doszło do tego, że w czasie procesji znieważono go, a nawet powalono go na ziemię (799). Papież nie miał innego wyjścia, jak oprzeć się na Karolu Wielkim, od roku 768 królu Franków, a od roku 774 także królu Longobardów. Zaraz po swoim wyborze przesłał mu protokół ze swojej elekcji, klucze od grobu św. Piotra i chorągiew miasta Rzymu na znak, że oddaje mu państwo kościelne pod opiekę. Poszedł nawet dalej: wysłał do Karola petycję, by przysłał swojego delegata, aby ten odebrał od senatu rzymskiego przysięgę na wierność. Karol Wielki odpowiedział listem stwierdzającym, że jest gotów stanąć w obronie papieża przeciwko wszystkim jego wrogom. Jako swojego delegata Karol wysłał opata Angilberta. Kiedy więc w Rzymie wybuchły ponowne zamieszki i uwięziono papieża, ten wezwał na pomoc Karola. Karol przybył do Rzymu w roku 800 i surowo ukarał burzycieli. W podzięce za to papież w samo święto Bożego Narodzenia w czasie uroczystej celebry ogłosił króla Franków cesarzem rzymskim, dokonał też jego koronacji. Akt ten nadawał Karolowi jako cesarzowi prymat nad wszystkimi władcami Europy. Papieżowi zaś dawał pierwszeństwo nad wszystkimi metropolitami Europy, którzy dokonywali koronacji królów. Odtąd każdy nowy cesarz udawał się po koronę do Rzymu. Akt koronacji odbywał się w uroczystość Bożego Narodzenia.
Leon III okazał się nie tylko wytrawnym taktykiem politycznym, ale także gorliwym pasterzem powierzonej sobie owczarni. Zajął się ze szczególną troską ludnością ubogą. Bronił czystości nauki katolickiej. W tym czasie powstała herezja adopcjonizmu. Szerzyli ją biskupi Hiszpanii: Feliks i Elipandus. Głosili oni, że Jezus Chrystus nie był naturalnym Synem Bożym, ale synem przybranym, adoptowanym. Na interwencję papieża cesarz Karol Wielki wezwał obu biskupów do Akwizgranu, gdzie odbyła się wielka dysputa teologiczna, w której naukę Kościoła co do zaatakowanej prawdy wyjaśnił i obronił bł. Alkuin. Herezjarchowie zostali zmuszeni do wyrzeczenia się błędu. Niemniej stanowczo odpierał Leon III zarzut Greków, że łacinnicy odstąpili od prawowiernej nauki odnośnie do pochodzenia Ducha Świętego. Podczas zwołanych w tej sprawie synodów sprawę dogmatycznie wyjaśniono i uzasadniono. Właśnie w tej materii bł. Alkuin wydał osobną teologiczną rozprawę.
Leon III wyróżnił się także jako doskonały administrator. Odbudował wiele kościołów w Rzymie i umocnił go murem. Wystawił wiele nowych gmachów, wprowadził ład w urzędach.
Po tak pracowitym pontyfikacie Leon III odszedł do wieczności 12 czerwca 816 roku. W roku 1673 dekretem Świętej Kongregacji Obrzędów został włączony do Martyrologium Rzymskiego.